DEYANIRA GONZALEZ DEVIA
Editora
MD Internista Endocrinologa
Entrenamiento en Oncologia endocrina



domingo, 17 de abril de 2011

HIPOGLICEMIA ASOCIADA A TUMORES NO DE ISLOTES PANCREATICOS: Aproximación Fisiopatológica

Diego Alexander Ospina Gonzalez[1], Juliana Zamora Cubillos[1] , Carlos Vargas Baez [2], Deyanira Gonzalez Devia[3]



1 Estudiante de Medicina. Universidad de Los Andes. Bogotá, Colombia.

2 Médico Internista Oncólogo. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá.

3 Médica Internista Endocrinólogo. Hospital Universitario Fundación Santa Fe de Bogotá.


Imagen. Tomografía axial computarizada que muestra gran masa intra abdominal por Tumor Gastrointestinal (GIST), de predominio en el flanco derecho, que desplaza las estructuras intra abdominales y vasculares hacia la izquierda, con extenso compromiso de implantes peritoneales en cavidad abdominal y pélvica; asociándose a hipoglicemia severa

La hipoglicemia asociada a los tumores es un evento raro(1) y generalmente se asocia con un mal pronóstico. El Insulinoma intra o extra-pancreático es la neoplasia más frecuentemente asociada a la hipoglicemia tumoral(1,2,3). Existen otros tipos celulares que pueden causar hipoglicemia como las células mesenquimales, epiteliales o hematopoyéticas; estas al tener un origen diferente a los islotes de Langerhans se les denomina Hipoglicemia Asociada a Tumores No de Islotes Pancreáticos HATNIP(1). Existen casos reportados sobre HATNIP en tumores de hígado, estómago, tórax, riñón, glándulas adrenales y glándula prostática(2,4). No se conoce la incidencia precisa de la HATNIP, pero se cree que es de 1 caso por millón de habitantes-año(5,6). Es usual que la HATNIP se presente en la mayoría de casos asociada a grandes masas tumorales con alto potencial metastásico que son de origen mesenquimal(6,7,8).

La información que existe actualmente sobre la HATNIP no está dilucidada completamente para definir su génesis fisiopatológica, dentro de los mecanismos causales implicados más frecuentes se encuentran el Factor de Crecimiento insulinoide tipo II (FCI-II) o su precursor de alto peso molecular llamado "big-FCI-II"(1,9,10), pero la hipoglicemia paraneoplásica puede ser mediada por diferentes factores que eventualmente son liberados por los tumores, entre ellos el Factor de Crecimiento Insulinoide tipo I (FCI-I), proinsulina, péptido similar al glucagon I (GLP-I), y el polipeptido inhibidor gástrico (PIG), entre otras hormonas(11).

La combinación de múltiples factores pueden promover la hipoglicemia en el paciente con cáncer, entre ellos se destacan la disminución de la producción de glucosa hepática por infiltración tumoral con disfunción hepática, la perdida de sustratos grasos y proteicos para realizar gluconeogénesis como en la caquexia, y sarcopenia, el daño renal, la inadecuada producción de hormonas contrareguladoras como la hormona de crecimiento (HC) y el cortisol por infiltración tumoral de glándulas endocrinas(5,8,9).

Numerosos agentes farmacológicos también han sido implicados en la hipoglicemia, los cuales pueden potenciar los efectos de la insulina predisponiendo a los pacientes a presentarla(1,12,13). Medicamentos como los beta-bloqueadores, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los salicilatos y las sulfonilúreas pueden producir hipoglicemia como efecto adverso(1,12,13). Los inhibidores de tirosina kinasa como imanitib y sunitib alteran el metabolismo de la glucosa tanto en sujetos no diabéticos como diabéticos, en estos últimos disminuyen el requerimiento de hipoglicemiantes (13,14,15), adicionalmente la respuesta al uso de imatinib como antitumoral puede tardarse hasta un mes y la HATNIP presenta alta resistencia a este medicamento(1,13) por lo cual su terapia carece de efectividad en la hipoglicemia.

También se ha descrito la hipoglicemia autoinmune principalmente en poblaciones de Japón y Korea, esta se asocia al complejo mayor de histo-compatibilidad tipo II (CMH-II) y se produce por una acumulación elevada de títulos de anticuerpos capaces de reaccionar contra la insulina endógena(11).

Es posible que la hipoglicemia sea causada por el tumor mismo, sin mediador hormonal(16). Otto Warburg en 1924 encontró que a diferencia de la mayoría de los tejidos celulares normales, las células tumorales fermentaban glucosa a lactato en presencia de suficiente oxigeno para realizar fosforilación oxidativa mitocondrial (ciclo de ácidos tricarboxílicos) (16,17). No está esclarecido completamente qué clase de ventaja ofrece para las células tumorales realizar este cambio en el metabolismo de la glucosa, ya que lo más funcional en primera instancia es el uso de la fosforilación oxidativa para maximizar la producción de ATP, pero las investigaciones más recientes apuntan a que este cambio metabólico, corresponde a una verdadera ventaja para las células tumorales, ya que en lugar de producirse altos niveles de energía (ATP), se producen mediadores claves para la proliferación celular como un aumento del factor inducible de hipoxia, el cual promovería la angiogénesis y el crecimiento tumoral(16,17,18).

Algunos supresores tumorales y factores de crecimiento han sido implicados en la predilección por la glicólisis aeróbica y la orquestación de las vías metabólicas relacionadas con la glucosa por parte las células tumorales, por lo tanto es posible que grandes neoplasias puedan consumir grandes cantidades de glucosa produciendo gran derroche de energía y conduciendo a la hipoglicemia en los pacientes(16). Esto ha sido demostrado a través de 18-Flúor Deoxi Glucosa (18-FDG) en animales de experimentación, en algunos tumores como feocromocitomas y otros tumores estromales. El 18-FDG se convierte selectivamente en flúor-18 (isotopo radioactivo) mediante la tomografía con emisión de positrones, lo cual permite medir la cantidad de glucosa captada por la masa tumoral(19,20). Sin embargo se ha descrito que el lactato producido por la glicólisis aeróbica de las células tumorales, puede ser oxidado por las células normales de órganos vitales como el hígado y el corazón a un combustible alternativo a la glucosa en condiciones aeróbicas(21).

Daughaday fue el primero en identificar el "big FCI-II" en un paciente con fibrosarcoma, este lo adjudicó a la génesis de la HATNIP (22), el "big FCI-II" es una proteína aberrante de alto peso molecular que se genera cuando el péptido pro-FCI-II (forma más inmadura del FCI-II) no es glicosilado adecuadamente (14). En individuos sanos el FCI-II forma un complejo trimolecular con la proteína de enlace a FCI-III (PEFCI-III) y una proteína ácido lábil (PAL), este complejo se encuentra inactivo y no ejerce funciones en receptores(11), pero cuando se sintetiza “big FCI-II" aberrante, se altera el complejo trimolecular, teniendo este ahora actividad en diversos receptores de insulina que producirán (11,23):

1. Aumento del transporte de glucosa a las células musculares.

2. Disminución del transporte de glucosa del hígado y del riñón a la circulación.

3. Disminución de la secreción de insulina por el páncreas debido a que ejerce función en receptores del FCI-I en células beta.

4. Disminución la liberación de la HC en la hipófisis, produciendo disminución en la glicemia como efecto no contraregulador.

5. Hipokalemia

El diagnóstico de la HATNIP se basa en la documentación de niveles disminuidos de glucosa, insulina y péptido C en suero; asociado a disminución de FCI-I, PEFCI-III y HC en combinación con niveles aumentados de"big-FCI-II"(7,11,24).

Los casos reportados en la literatura de HATNIP no son consistentes con los criterios diagnósticos postulados previamente. El estudio de Hizuca y colaboradores, mostró que solo 13 de los 44 pacientes con HATNIP tenían niveles elevados FCI-II y que FCI-I estaba siempre disminuido en pacientes con hipoglicemia con “big FCI-II" elevado, mientras que los pacientes sin “big FCI-II" elevado tenían ambos disminuidos (FCI-I y FCI-II), existiendo alta probabilidad de tener niveles elevados de FCI-II cuando se presenta el “big FCI-II"(21), pero esto no se comprobó en el estudio de Kato y colaboradores (16,25).

En el manejo clínico de los pacientes con HATNIP es fundamental administrar infusiones de glucosa con una adecuada y pronta hidratación para lograr estabilizar el paciente, el tratamiento de elección consiste en remover la fuente de hipoglicemia(26). La resección quirúrgica de la fuente de hipoglicemia es el “estándar de oro” para resolver la alteración de las cifras de glicemia, pero esta debe realizarse cuando sea viable(18,27). Otras alternativas que pueden ser utilizadas pero que no han sido reportadas son la embolización y la ablación con radiofrecuencia, estas técnicas podrían llevar a liberar más “big FCI-II" durante el procedimiento lo cual generaría mas hipoglicemia(26).

Existen reportes de casos en los cuales el Diazóxido demostró ser útil para el control de la hipoglicemia(1,11), pero se ha demostrado que la hipoglicemia no se debe a una disfunción del receptor de insulina o alteraciones de los canales de potasio, es por esto que el Diazóxido no es efectivo(28). La terapia con corticoesteroides y hormona de crecimiento ha sido utilizada para tratar la HATNIP en varios reportes, los resultados han sido positivos con la normalización de las cifras de glicemia(29-31).

Referencias

1. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, Hashimoto K, Nishida T, Ishiguro S, et al. Gain-of-func- tion mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998; 279:577-580

2. Demetri GD, Von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J med. 2002;347(7):472-80

3. Fraunfelder FW, Solomon J, Druker BJ, Esmaeli B, Kuyl J. Ocular side-effects associated with imatinib mesylate (Gleevec). J Ocul Pharmacol Ther. 2003;19(4):371-5.

4. Marks V, Teale JD. Tumours producing hypoglycaemia. Diabetes Metab Rev. 1991;7(2):79-91

5. Service FJ, McMahon MM, O'Brien PC, Ballard DJ. Functioning insulinoma incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin Proc. 1991; 66(7):711-719.

6. Daughaday WH. Hypoglycemia in patients with non-islet tumors. Endocrinol Metab Clin North Am 1989; 18(1):91-101

7. Miettinen M, Lasota J. KIT (CD117): a review on expression in normal and neoplastic tissues, and mutations and their clinic-pathologic correlation. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2005; 13(3):205-22

8. Rikhof B, van Doorn J, Suurmeijer AJH, Rautenberg MW, Groenen PJTA, Verdijk MAJ, et al. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor-binding proteins in relation to disease status and incidence of hypoglycaemia in patients with a gastrointestinal stromal tumour. Annals of Oncology. 2009; 20: 1582–158

9. Daughaday WH, Kapadia M. Significance of abnormal serum binding of insulin-like growth factor II in the development of hypoglycemia in patients with non-islet-cell tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989; 86(17):6778-6782

10. Greenspan FS, Gardner DG. Basic and Clinical Endocrinology. 7.a ed. United States of America: McGraw Hill; 2001

11. Kato A, Bando E, Shinozaki S, Yonemura Y, Aiba M, Fukuda I,et al. Severe hypoglycemia and hypokalemia in association with liver metastases of gastric cancer. Intern Med. 2004;43:824-8

12. Rikhof B, Van Den Berg G, Van Der Graaf WT. Non-islet cell tumour hypoglycaemia in a patient with a gastroin-testinal stromal tumour. Acta Oncol 2005;44:764-6

13. Hamberg P, de Jong FA, Boonstra JG, van Doorn J Verweij J, Sleijfer S. Non-islet-cell tumor induced hypo glycemia in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor possibly worsened by imatinib. J Clin Onco. 2006;24:e30-1

14. Breccia M, Muscaritoli M, Aversa Z, Mandelli F, Alimena G. Imatinib mesylate may improve fasting blood glucose in diabetic Ph+ chronic myelogenous leukemia patients responsive to treatment. J Clin Oncol 2004; 22: 4653–4655

15. Billemont B, Medioni J, Taillade L, Helley D, Meric JB, Rixe O, Oudard S. Blood glucose levels in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. Br J Cancer .2008; 99:1380–1382

16. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009;324(5930):1029-33

17. López-Lázaro M. The warburg effect: why and how do cancer cells activate glycolysis in the presence of oxygen? Anticancer Agents Med Chem. 2008;8(3):305-12

18. Chaudhry UI, DeMatteo RP. Management of resectable gastrointestinal stromal tumor. Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(1):79-96

19. Fowler JS, Ido T. Initial and subsequent approach for the synthesis of 18FDG. Semin Nucl Med. 2002;32(1):6-12

20. Collaud, C. Eleta, M. Mollerach, A. Jager, V. Biedak, P. San R, et al. Hallazgos PET-TC en la reestadificación post-tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y su relación con la conducta adoptada. Alasbimn Journal [serie en internet]. 2006. Ene [citado el 10 de Abril de 2010];8:[aprox.4p.]. Disponible en: en:http://www2.alasbimnjournal.cl/alasbimn/CDA/sec_a/0,1205,SCID%253D16095%2526PRT%253D16091%2526LNID%253D33,00.html

21. Nijsten MW, van Dam GM .Hypothesis: using the Warburg effect against cancer by reducing glucose and providing lactate. Med Hypotheses. 2009;73(1):48-51

22. Daughaday WH, Kapadia M. Significance of abnormal serum binding of insulin-like growth factor II in the development of hypoglycemia in patients with non-islet-cell tumors. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989; 86(17):6778-6782

23. Fukuda I, Hizuka N, Ishikawa Y, Yasumoto K, Murakami Y, Sata A, et al. Clinical features of insulin-like growth factor-II producing non-islet-cell tumor hypoglycemia Growth Horm IGF Res. 2006;16(4):211-6

24. Hall KF, Lin CL, Wang TH, Chang RH, Chen HM. A case of gastrointestinal stromal tumor with hyperinsulinemic hypoglycemia. Chang Gung Med J. 2008 ;31(1):107-11

25. Service FJ, McMahon MM, O'Brien PC, Ballard DJ. Functioning insulinoma incidence, recurrence, and long-term survival of patients: a 60-year study. Mayo Clin Proc. 1991; 66(7):711-719

26. Escobar GA, Robinson WA, Nydam TL, Heiple DC, Weiss GJ, Buckley L, et al. Severe paraneoplastic hypoglycemia in a patient with a gastrointestinal stromal tumor with an exon 9 mutation: a case report. BMC Cancer. 2007;7:13.

27. Stamatakos M, Douzinas E, Stefanaki C, Safioleas P, Polyzou E, Levidou G, et al. Gastrointestinal stromal tumor. World J Surg Oncol. 2009 Aug 1;7:61

28. Hussain K, Cosgrove KE, Shepherd RM, Chapman JC, Swift SM, Smith VV, et al. Uncontrolled insulin secretion from a childhood pancreatic beta-cell adenoma is not due to the functional loss of ATP- sensitive potassium channels. Endocr Relat Cancer. 2002; 9(4):221-22

29. Teale JD, Wark G. The effectiveness of different treatment options for non-islet cell tumour hypoglycaemia. Clin Endocri- nol (Oxf) 2004; 60(4):457-460.

30. Bourcigaux N, Arnault-Ouary G, Christol R, Perin L, Charbonnel B, Le Bouc Y. Treatment of hypoglycemia using combined gluco- corticoid and recombinant human growth hormone in a patient with a metastatic non-islet cell tumor hypoglycemia. Clin Ther. 2005; 27(2):246-251.

31. LeRoith D. Non-islet cell hypoglycemia. Ann Endocrinol (Paris). 2004; 65(1):99-103.

viernes, 15 de octubre de 2010

PRIMERA JORNADA DE EDUCACION MEDICA EN TNE FSFB 2010: Imagenes en Tumores Neuroendocrinos

JAVIER A ROMERO
MD, MSc Radiologo
Hospital Universitario Fundacion Santa Fe de Bogota

Organizan
DEYANIRA GONZALEZ DEVIA
Endocrinologa
CARLOS A VARGAS BAEZ
Oncologo
















sábado, 9 de octubre de 2010

PRIMERA JORNADA DE EDUCACION MEDICA EN TNE FSFB 2010: Terapia con Radionuclidos

PATRICIA BERNAL TRUJILLO
Medicina Nuclear & PET
Departamento Imágenes Diagnosticas
Fundación Santa Fe de Bogotá

ORGANIZAN

DEYANIRA GONZALEZ DEVIA
Endocrinologa
CARLOS VARGAS BAEZ
Oncologo








lunes, 13 de septiembre de 2010

PRIMERA JORNADA DE EDUCACION MEDICA CONTINUADA EN TNE FSFB 2010: MEDICINA NUCLEAR EN EL DIAGNOSTICO Y SEGUIMIENTO DE TNE

GONZALO UCROS
MD Medico Nuclear
Jefe del servicio de Medicina Nuclear
Hospital Universitario Fundacion Santafe de Bogota

ORGANIZAN

DEYANIRA GONZALEZ DEVIA
Endocrinologa

CARLOS VARGOS BAEZ
Oncologo
















martes, 6 de julio de 2010

PRIMERA JORNADA DE EDUCACION MEDICA CONTINUADA EN TNE FSFB 2010:MARCADORES TUMORALES NEUROENDOCRINOS

WILLIAM KATTAH CALDERON
MD Internista Endocrinologia
Jefe seccion Endocrinologia
FSFB

ORGANIZAN
DEYANIRA GONZALEZ DEVIA
ENDOCRINOLOGA
CARLOS VARGAS
ONCOLOGO

DEPARTAMENTO DE MEDICINA INTERNA
HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACION SANTA FE DE BOGOTA
19 - 20 DE MARZO 2010